Valproinsyre

Valproinsyre er en ikke-naturlig forekommende karboksylsyre. Den ble først syntetisert i 1881 og brukes som et antiepileptikum. Det må ikke brukes til gravide og ammende kvinner.

Hva er valproinsyre?

Valproic acid er en ikke-naturlig forekommende karboksylsyre. Karboksylsyrer er organiske forbindelser som har en eller flere karboksygrupper (-COOH). Valproinsyre og salter derav (de såkalte valproatene) brukes medisinsk som antiepileptika (antikonvulsiva). Den kjemiske formelen for valproinsyre er C8H16O2, dens molmasse er 144,21 g · mol - 1.

Valproic acid ble først syntetisert i 1881. Først ble det brukt som et løsningsmiddel for vannoppløselige stoffer. Syntesen av valproinsyre foregår via utgangsmaterialene etylcyanoacetat og to ekvivalenter 1-bromopropan. Når natriumetoksyd tilsettes, reagerer disse stoffene via et anion av enolformen av karbonylforbindelsen for å danne a, a-dipropylcyanoeddiksyreesteren. Ester-spaltning og dekarboksylering foregår deretter i et grunnleggende miljø.

Disse prosessene produserer dipropylacetonitril, som kan omdannes til valproinsyre gjennom en reaksjon med vann (hydrolyse). Den malonske estersyntese er et alternativ til syntesen av valproinsyre beskrevet ovenfor.

Farmakologisk effekt

I terapien mot epilepsi brukes valproater, salpene av valproinsyre, som omdannes til valproinsyre i magen. Påføringen kan skje enten muntlig eller intravenøst.

Valproinsyre absorberes veldig raskt, og det er også en plasmaproteinbinding på over 90%. Valproinsyre metaboliseres i leveren; mindre enn 3% av det aktive stoffet skilles ut uendret i urinen. Halveringstiden for valproinsyre er 14 timer. Det skal imidlertid bemerkes at det kan avta i kombinasjon med andre epileptika.

Effekten av valproinsyre skyldes evnen til å lukke ionekanaler i sentralnervesystemet. Ved å lukke ionekanalene kan ionene ikke lenger komme inn i cellene og kan ikke utløse noe handlingspotensial der. Både natrium- og kalsiumionkanaler påvirkes av denne effekten av valproinsyre. Disse to ionekanalene er ansvarlige for den økte forekomsten av handlingspotensialer ved epilepsi.

Valproinsyre forbedrer også effekten av nevrotransmitteren GABA ved å hemme nedbrytningen av GABA og samtidig stimulere syntesen av GABA. Nevrotransmitteren GABA fører til en økt tilstrømning av kloridioner inn i cellen, noe som fører til redusert eksitabilitet av cellen.

I tillegg griper valproinsyre inn i det epigenetiske systemet gjennom acetylering, noe som kan endre celler og aktiviteten til individuelle gener. Valproinsyre hemmer enzymet histondeacetylase og løsner dermed tettheten til DNA-emballasjen. Valproinsyre modulerer genaktivitet via acetyleringsgraden av histoner. Denne mekanismen fører til misdannelser hos embryoer, og det er grunnen til at valproinsyre ikke må brukes hos gravide.

I tillegg gjør imidlertid valproinsyre den til en mulig aktiv ingrediens i kreftbehandling, siden regulering av genuttrykk er et essensielt aspekt av tumorigenese. Ved å modulere genaktivitet er valproinsyre i stand til å enten muliggjøre normal genaktivitet ved å fjerne genblokkeringer, eller å indusere celledød. Denne effekten av valproinsyre blir for øyeblikket undersøkt.

Medisinsk anvendelse og bruk

Valproinsyre brukes som et antiepileptikum. Det er indikert for generelle former for epilepsi, for vekking av Grand Mal-epilepsi og ungdoms myoklonisk epilepsi, for bipolar lidelse, for psykoser fra schizofren type, for avhengighet, for terapeutisk refraktær depresjon, for migreneprofylakse og for profylakse av klynghodepine. . Valproinsyre er ikke godkjent for de to siste bruksområdene, selv om den er effektiv.

Valproic acid kan bare brukes hos små barn hvis ikke andre antiepileptika kan brukes. Det er utilstrekkelig bevis på fordelen ved langsiktig faseprofylakse ved bipolar lidelse, og det er derfor ikke godkjennelse for denne indikasjonen.

Risiko og bivirkninger

Valproinsyre må ikke brukes hos gravide fordi det fører til misdannelser i embryoet. Det er også bevis på at bruk av valproinsyre under graviditet fører til kognitiv svikt hos barn. Problemer med verbale ferdigheter og hukommelse er spesielt vanlige her. I tillegg opplever barn ofte lidelser som spenner fra autismespekteret til faktisk autisme. Valproinsyre skal heller ikke brukes under amming.

Ulike bivirkninger kan oppstå under terapi med valproinsyre. Disse inkluderer ofte kløe og utslett, hodepine, svimmelhet, ustabil bevegelse og synsforstyrrelser, tap av matlyst eller økt appetitt, vekttap eller økning, døsighet, skjelving (skjelving), nystagmus (ukontrollert, rytmisk bevegelse av et organ; vanligvis øynene), midlertidig Hårtap, alvorlig og noen ganger dødelig leverskade, hørselstap, parestesi og sanseforstyrrelser, Parkinsonlignende bevegelsesforstyrrelser samt endringer i blodtallet og blodproppsykdommer

Ammoniumkonsentrasjonen i blodet økes ofte. Noen ganger er det atferdsforstyrrelser, blødning, gastrointestinale plager, pleural effusjon, fordøyelsesbesvær, økt spytt, økt blodkonsentrasjon, ødem, vrangforestillinger, menstruasjonsforstyrrelser, midlertidig skade på hjernen, koma, betennelse i blodkarene og hudutslett.

Tinnitus, et myelodysplastisk syndrom, en underaktiv skjoldbrusk, en kronisk encefalopati med forstyrrelser i hjernefunksjonen, alvorlige hudreaksjoner, lupus erythematosus, en svekkelse av benmargsfunksjonen, forstyrrelser i nyrefunksjonen (Fanconi syndrom), hyperaciditet (metabolsk acidose) og fukting forekommer sjelden , Forstyrrelser i metabolismen av det røde blodpigmentet (porfyri), infertilitet hos menn, økt testosteron i blodet (hos kvinner) og cystiske endringer i eggstokkene og betennelse i munnslimhinnen.

Feber, hevelse i ansiktet, munnen og nakken, lymfocytose, biotinmangel hos barn, hallusinasjoner, hovent tannkjøtt og redusert kroppstemperatur er også mulig.