Allosterisk hemming (ikke-konkurrerende hemming)

I allosterisk hemming eller ikke-konkurrerende hemming Inhibitorer binder seg til det allosteriske senteret til et enzym og reduserer på denne måten aktiviteten. Bindingen resulterer i en forandring i konformasjon som delvis eller fullstendig blokkerer enzymets funksjon. Allosterisk hemming vurderes som en terapi mot kreft.

Hva er allosterisk hemning?

I medisin er hemming en avmatning, forsinkelse eller blokkering av biologiske prosesser. Handlingen kan komme til å stoppe på grunn av hemming. I biokjemi tilsvarer en hemming vanligvis en enzymhemming. Denne typen hemming kan være enten konkurrerende eller ikke-konkurrerende. Den ikke-konkurrerende hemming blir også referert til som allosterisk hemming.

Med denne typen hemming er målet å binde hemmere utenfor de aktive sentrene i prosessene som skal inhiberes. Hemmerne som brukes og deres bindinger har en negativ innvirkning på funksjonen til et enzym som er involvert i prosessen. De anvendte hemmere blir også referert til som allosteriske effekter, og i motsetning til den konkurrerende hemming av enzymer, akkumuleres det ikke i det aktive prosesssenteret, men på andre steder i det respektive enzym. De er lokalisert i det allosteriske senteret av enzymet og på denne måten endrer dets konformasjon. Denne endringen i konformasjon gjør det umulig for enzymet å binde et underlag til det aktive stedet, eller i det minste gjør det vanskelig.

Funksjon & oppgave

Enzymer er viktige komponenter i hver organisme. Kroppens egne stoffer er involvert i alle metabolske prosesser og katalyserer de fleste av de biokjemiske reaksjonene. Cellene i kroppen trenger visse mekanismer for å regulere enzymatiske prosesser for å påvirke den spesifikke aktiviteten til enzymer.

Enzymer aktiveres ofte via modifikasjoner og aktiviteten deres er regulert. Bindingen til visse stoffer kan også spille en rolle i reguleringen av enzymaktiviteter. Bindende stoffer kalles også effektorer, som avhengig av deres effekt på enzymet kalles enten aktivatorer eller hemmere. Aktivatorer øker den enzymatiske aktiviteten og fremmer den tilhørende reaksjonen. Inhibitorer reduserer enzymatiske aktiviteter og hemmer de respektive reaksjonene.

Inhibitorer i det aktive senteret av enzymet får til det som er kjent som konkurrerende hemming og opptar bindingsstedene til det aktive senteret. I tilfelle av ikke-konkurrerende hemming, binder inhibitoren seg til det allosteriske senteret til et visst enzym og fører dermed til en strukturell endring i det aktive senteret. Som et resultat av disse prosessene mister enzymet enten delvis eller fullstendig sin funksjon. Tilbakemeldingshemming eller sluttproduktinhibering er en spesiell form for denne typen hemming. Et produkt av syntetiske kjeder hemmer allosterisk et enzym involvert i syntesen.

Alle typer allosterisk hemming kan reverseres. Denne prosessen tilsvarer fjerning av allostriske effektorer. Enhver ikke-konkurrerende hemming er basert på bindingen av hemmer I til det allosteriske senteret av enzymet E. Denne bindingen påvirker ikke substratbinding. Inhibitoren kan ikke bare binde seg til det frie enzymet, men også til dets enzym-substratkompleks, siden den ikke trenger å binde seg inn i den bindende delen av et enzym. Det respektive underlaget reagerer også analogt med et enzyminhibitorkompleks. Imidlertid splittes ikke et dannet enzyminhibitor-substratkompleks av det resulterende produkt. I individuelle tilfeller av ikke-konkurrerende hemming, kan den spesifikke atferden til hemmere avvike mer eller mindre fra det normale tilfellet.

Sykdommer og plager

Hemming av enzymatiske prosesser er en viktig type regulering i menneskekroppen. De kan forstyrres, for eksempel av genetiske defekter, spesielt av mutasjoner. Slike mutasjoner kan påvirke forskjellige byggesteiner i menneskekroppen som spiller en rolle i enzymhemming. Konsekvensene av ikke å bli hemmet kan varieres.

Forhøyet urinsyre, for eksempel, kan være assosiert med forstyrrelser av enzymatisk hemming. Hvis urinsyre-konsentrasjonen i blodet økes og ikke nok skilles ut i urinen, blir saltene avsatt i leddene og kan dermed fremme dannelse av giktiske knuter. Urinsyrekrystallene forårsaker betennelsesreaksjoner i den indre huden i leddene, da de er assosiert med et akutt giktangrep. Den økte urinsyren kan skyldes en defekt i allosterinhiberingen, som favoriserer en økt biosyntese av såkalte purinukleotider.

Allosteriske hemninger er ikke bare grunnlaget for forskjellige sykdommer, men brukes nå også av medisiner til terapeutiske formål. Allosterisk hemming av BCR-ABL er for eksempel et aktuellt terapeutisk prinsipp for kromosom-positiv leukemi. Moderne medisin bruker også prinsippet om allosterisk hemming i andre områder av kreftterapi. Forskere leter for tiden etter hemmere i forbindelse med kreftforskning. I denne sammenhengen har amerikanske forskningsgrupper for eksempel oppdaget Ral-proteiner, som ser ut til å være av spesiell interesse for kreftforskning. Det er imidlertid ennå ikke mulig å snakke om et brukbart medikament. Ikke desto mindre er allosterisk, ikke-konkurrerende hemming et område som vil bidra til å forme fremtiden for kreftbehandling.